2003 yılında alt yapısından yetiştiği River Plate ile profesyonel kariyerine başlayan Federico Higuain, asıl çıkışını Nueva Chicago formasıyla yaptı. Burada gösterdiği performans sonrası 2007 yazında Beşiktaş'ın yolunu tutan Higuain'in Süper Lig kariyeri yalnızca yarım dönem sürdü. Beşiktaş'tan kış transfer döneminde Meksika ekibi Club America'ya kiralanan Arjantinli oyuncu, sene sonunda ise bonservisiyle beraber ülkesi ekiplerinden Independiente'ye katıldı.

Independiente sonrası sırasıyla; Godoy Cruz, Atletico Colon, Columbus Crew ve DC United takımlarında oynayan 37 yaşındaki Federico Higuain, şu anda İngiliz eski futbolcu David Beckham'ın da ortakları arasında bulunduğu MLS ekibi Inter Miami'de kardeşi Gonzalo Higuain ile birlikte forması giyiyor.