1990 yılında profesyonel kariyerine ülkesinde Toulouse ile başlayan Barthez, sonrasında Ligue 1'de sırasıyla Marsilya ve Monaco formaları giydi. 10 yılın ardından milli takımla Dünya Kupası ve Avrupa Şampiyonası'nı kazanan Fransız kaleci, 2000 yazında Premier Lig ekibi Manchester United'a imza attı. 4 yıllık Ada macerasının ardından Marsilya ile ülkesine geri dönen Barthez, kariyerinin son dönemlerinde ise Nantes forması giydi.

2007 yılında profesyonel futbol kariyerini sonlandıran Barthez, hem kaleci antrenörlüğüne başladı hem de çok farklı bir spor dalına yöneldi. 2008’de motor sporları kariyerinin ilk adımlarını atan Barthez, 2009’da ise büyük bir başarı göstererek Fransa GT Şampiyonası’na adını yazdırdı.

2013 yılında ise Fransa GT'de şampiyonluğa ulaşan Barthez şu anda 49 yaşında ve halen AKKA ASP takımı için yarışıyor.